Al morir Moctezuma, los nobles mexicas y los sacerdotes eligieron inmediatamente como nuevo tlatoani y jefe de la guerra a Cuitláhuac, quien desplegó una gran actividad para alistar tropas, buscar alianzas con algunos pueblos y tratar de destruir a los invasores.
Cuitláhuac fue el estratega principal de los combates que dieron la victoria a los mexicas en la llamada Noche Triste (30 de junio de 1520). Durante los homenajes de coronación, fueron sacrificados todos los españoles y aliados que habían caído prisioneros en el palacio de Axayácatl y de la retaguardia de los conquistadores que no lograron escapar cuando se hundió el puente portátil que colocaban para pasar las zanjas.
Coinciden los cronistas que Córtes acongojado, triste, llora por haber sido derrotado. Luego le preguntó a Malitzin "¿Quién comandaba a los mexicas?". Esta, que lógicamente también estaba abrumada por la derrota recién sufrida, respondió con ironía y burla "Un tal Cuitláhuac", que traducido coloquialmente y tomándolo dentro del contexto del despecho por la derrota, sería "un hombre de valiente" o "un fuerte hombre".
Su gobierno duró ochenta días.8 La viruela acabó con la vida de Cuitláhuac en noviembre de 1520, a solo unas semanas de lograr vencer a los españoles. Había reunido ya un ejército de tres divisiones con un total de más de 500,000 soldados, miles de veces más numerosos que las fuerzas de Cortés, e incluso más que las fuerzas españolas totales instaladas en Cuba. Cuitláhuac murió a los 44 años de edad. La viruela era una enfermedad desconocida hasta entonces en América, siendo introducida por los españoles que venían en la expedición de Pánfilo de Narváez.
Le sucedió en el trono su primo Cuauhtémoc, el último tlatoani mexica de México-Tenochtitlan.
